Se han encontrado restos que demuestran la existencia de un poblado de unos 2.500 años d.C.,de la Edad de Bronce. Se cree que fue fundada por los Túrdulos, pueblo de entronque tartesio. Posteriormente fue ocupada por los romanos, dándole el nombre de Segeda Augurina.

El nombre de Maimona es de origen árabe, los cuales llamaron Cabezo de Maimona a la zona alta donde el pueblo comenzó a levantar sus calles.

En cuanto al nombre de Los Santos, parece ser que procede de los cristianos que dieron este nombre a las numerosas ermitas que proliferaban en el vecindario.

Sobre una colina próxima se erigió en otro tiempo el castillo árabe de Marimón, a cuyo resguardo se estableció el núcleo. Una vez conquistada a los árabes el área existente entre Hornachos y Zafra, se produce la repoblación de esta zona, fundamentalmente por parte de la Orden de Santiago. En 1278 Alfonso X devuelve la población, junto a otras, a la jurisdicción de Badajoz. En 1282 Sancho IV volvió a entregar a la Orden de Santiago Zafra, Los Santos de Maimona, Solana y algunos otros.

Desde finales del siglo XIII, Los Santos es población de la Orden de Santiago, a la cual pertenecerá hasta el siglo XIX. Durante el siglo XV, jugará un papel destacado en las relaciones de vecindad de dicha Orden y el Condado de Feria, con sede en Zafra. Los acuerdos y fricciones se suceden en estas relaciones y, como ejemplo, podemos citar en 1475, Alonso de Cárdenas se enfrenta cerca de Jerez con el Señor de Feria, lo cual no es óbice para que, poco tiempo después, firmarán un acuerdo por el cual la Orden de Santiago debía demoler el castillo de Los Santos reconstruido pocos años atrás (en 1469 por el Maestre santiaguista Juan Pacheco, Marqués de Villena).

Por su situación privilegiada , Los Santos estaba presente en las primitivas calzadas romanas y Cañadas de la Mesta.